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    Vida sintética: Complicando el código genético. La maquinaria bioquímica de la vida siempre se autoexige mucho

    Óscar Huertas - 11-12-2014

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    Toda una vida de estudio y dedicación no sería ni de lejos suficiente para descifrar alguna de las maravillas de la naturaleza. Es más, la vida de varias generaciones se quedaría corta para estudiar el detalle más absolutamente pequeño e insignificante de la vida natural. Sin embargo, cuando se mira la receta en el libro de instrucciones que es el ADN, se observa con incredulidad que ese libro está escrito con un código asombrosamente sencillo. Tan solo 4 letras. Además, en el ADN una A se une invariablemente a una T y una C solo se junta con una G. Adenina y Timina. Citosina y Guanina. Son los nucleótidos o bases nitrogenadas. Las reglas parecen fáciles.

     

    ¿Y se pueden escribir mensajes con tan solo 4 letras? Está claro que sí. Leer las letras de 1 en 1 solo ofrecería una variedad de 4 mensajes distintos, a todas luces insuficiente para explicar la complejidad de la vida. Leerlas de 2 en 2 daría hasta 16 variedades, 16 palabras que leer. Ya son algunas más, pero aún no suman ni un alfabeto completo. Sin embargo, si se agrupan las letras de 3 en 3 (lo que se denomina un triplete o codón), y en cada posición puede ir cualquiera de las 4 letras, entonces el número de palabras asciende a un total de 4 elevado a 3 combinaciones, es decir, 64 tripletes distintos. Los mensajes contenidos en el ADN, antes de ser traducidos a proteínas, deben ser transcritos (copiados) a ARN, proceso en el cual la T se cambia por una U (Uracilo), pero el mensaje viene a ser el mismo.

     

    Dicho esto, ¿por qué el ADN tiene 4 letras y no solo 2 para ahorrar? De esa manera solo tendría que alternar una u otra letra. En ese caso y para codificar todos los aminoácidos solo tendríamos que leer el código de 5 en 5 letras en lugar de en tripletes y solucionado. Sin embargo, esto conllevaría tener un código genético un 66% más largo que el que tenemos y, por tanto, genes un 66% más grandes, con la problemática de espacio que ello conlleva, el gasto de energía y la altísima posibilidad de se produzcan errores al hacer las copias, lo que derivaría en un aumento de las mutaciones. Traducir genes más largos es más caro y en el momento en el que un organismo encontrase la forma de escribir un código más corto (con 4 letras en lugar de dos, por ejemplo) adquiriría una ventaja evolutiva clara. Por la misma regla de tres, si en lugar de tener solo 4 nucleótidos hubiese más, los genes podrían ser cada vez más cortos y se ahorraría energía. Pero sintetizar los nucleótidos extra es caro energéticamente y volvemos al mismo problema de antes. En el equilibrio está la base del éxito. Códigos lo más cortos posibles, con el máximo posible de letras, pero implicando un gasto energético mínimo para sintetizar esas letras.

     

    Pues bien, esos 64 tripletes con los que contamos codifican para tan solo 20 aminoácidos, que son los que los seres vivos utilizan. Hay alguno más que es un poco raro, pero por ahora vale. Esos aminoácidos son los ladrillos de las proteínas y no solo soportan la estructura, sino que son además ladrillos funcionales, con características físicas y químicas bien conocidas que les dan a las proteínas todas sus capacidades estructurales y funcionales. El hecho de que haya más tripletes que aminoácidos quiere decir que el código de 4 letras no solo es suficiente, sino que además cumple con otra misión: la corrección de errores. Es la denominada degeneración del código genético, por la redundancia de códigos para cada aminoácido, que pueden estar codificados por 2, 3, 4 o 6 codones diferentes, lo que otorga utilidad (los ladrillos son funcionales, recordemos) a esta gran variedad de tripletes en comparación con los pocos aminoácidos que codifican.

     

    Hasta aquí ha quedado claro que la combinación de 4 nucleótidos leídos de 3 en 3 para indicar instrucciones de 20 aminoácidos es una combinación muy buena. Pero, ¿podrían existir otras combinaciones? ¿Por qué la práctica totalidad de los seres vivos tienen este código y no otro? Una respuesta contundente puede ser el origen común de la vida: Está claro que si todos venimos de un mismo origen común, todos tenemos que compartir las reglas del juego. Entonces, ¿por qué en la batalla evolutiva ganó el organismo que tenía 4 nucleótidos y 20 aminoácidos y no otro? El azar tiene mucho que decir, pero también la combinatoria y el ahorro de energía.

     

    La maquinaria bioquímica de la vida siempre se autoexige mucho. Intenta tener de todo a todas horas listo para usarse, pero a un coste mínimo para poder seguir manteniendo el negocio abierto durante mucho tiempo. Así, los seres vivos tienden a gastar la mínima energía siendo lo más eficientes posibles para sobrevivir y pasar su herencia genética a la siguiente generación. Pero sintetizar los componentes de la vida no es fácil. Ni gratuito.

     

     

    Los aminoácidos

     

    Se ha dicho que los seres vivos utilizan generalmente 20 aminoácidos, pero en realidad hay más, bastantes más. Los aminoácidos son moléculas todas de la misma familia que están compuestos por 3 grupos químicos diferenciados: un grupo amino (con un átomo de nitrógeno y dos de hidrógeno –NH2–) y un grupo ácido (con un carbono, un oxígeno y un hidróxido –COOH–), de aquí el nombre de estas moléculas (aminoácidos), y ambos separados por un grupo químico en medio que es variable. Estos grupos variables son grandes, pequeños, cargados positivamente, cargados negativamente, con apetencia por el agua (hidrofílicos) o que repelen el agua (hidrofóbicos).

     

    Una cadena más o menos extensa de estos aminoácidos forma una proteína, pero para que esa proteína lleve a cabo su función debe plegarse y doblarse en un medio líquido. Y son las características de los aminoácidos las que determinan que la proteína se pliegue con una u otra forma: los aminoácidos hidrofóbicos huirán del agua y se meterán dentro de la estructura proteica, mientras que los hidrofílicos quedarán expuestos, otros formarán estructuras con forma de tornillo, de barril, de lazos o de hojas plegadas, etcétera. Cuanta más diversidad de aminoácidos, mayor será el número de proteínas diferentes que podrá formar el ser vivo, y más cosas podrá hacer con ellas para competir por la vida. Pero por otro lado sería muy costoso mantener muchos aminoácidos… Ya se ha destacado que la síntesis de los mismos no es gratuita y lo cierto es que estamos en crisis, siempre lo hemos estado. Que sean 20 aminoácidos no es casual, ya que esa parece ser la cantidad mínima de diversidad química para conseguir el máximo de diversidad funcional con el mínimo gasto energético posible. Y que conste que ni siquiera los sintetizamos nosotros todos, algunos los tomamos con la dieta y son los llamados aminoácidos esenciales.

     

     

    Biología sintética

     

    Aunque la idea de un código genético extendido no es tan peregrina, por lo que hemos explicado más arriba, los biólogos casi nos caemos de la silla cuando el pasado mes de mayo de 2014 salió publicado en la revista Nature un estudio titulado ‘Un organismo semisintético con un alfabeto genético extendido’7. Se trata de un trabajo del grupo de Floyd E. Romesberg y cuyo primer autor es Denis A. Malyshev, ambos del departamento de química de The Scripps Reseach Institute en La Jolla, California. Resulta que la vida se las ha estado apañando durante casi cuatro billones de años con un código de solo 4 letras y ahora una investigación anuncia que se ha creado una bacteria viva que alberga en su ADN dos letras nuevas. El estudio parece suponer el paso decisivo hacia una biología totalmente sintética, lo cual no únicamente satisface la curiosidad de los científicos, sino que además podría dar lugar al desarrollo de recursos tales como nuevos medicamentos, al diseño de vías de síntesis de productos químicos mucho más económicas e incluso al nacimiento de organismos capaces de generar combustibles con un poco de sol y dióxido de carbono como únicos ingredientes.

     

    Pero no nos engañemos, esta publicación no es el fruto de una sola investigación, sino de más de 15 años de trabajo del propio Romesberg, y también de otros antes que él. La comunidad científica lleva discutiendo sobre la posibilidad de que la vida se basa en grupos químicos distintos a los conocidos desde los años 60, aunque no fue hasta 1989 cuando Steven Benner1 y su equipo, del Instituto Federal de Tecnología Suizo en Zúrich, insertaron formas modificadas de Citosina y Guanina en el ADN (las letras C y G del código). Sería algo así como escribir estas letras con una tipografía diferente; en lugar de Arial, Cómic Sans, por ejemplo. A través de experimentos in vitro (en una placa de laboratorio), Benner consiguió que estas “divertidas letras”, como él las llamaba, fuesen copiadas, transcritas a ARN y traducidas a proteínas.

     

    Más tarde, entre 2000 y 2008, el citado grupo de Romesberg consiguió identificar más de 60 nuevas letras candidatas3,4. Solo para hacerse una idea, si con 4 letras se pueden obtener 64 tripletes distintos y con 6 letras se incrementa a 216 combinaciones de tripletes, con 60, casi da miedo hacer los cálculos... Pero no todas sirven. Algunas no son estables, otras provocarán cambios de estructura allí donde se coloquen y otras, las mayoría de ellas, simplemente no se llevan bien con sus compañeras. Sin duda las posibilidades son muchísimas, pero no ilimitadas.

     

    Respecto al estudio más reciente, es importante destacar que fabricar este organismo semisintético no ha sido nada sencillo. Los investigadores han trabajado sobre la popular y omnipresente bacteria modelo Escherichia coli, a la que se le han tenido que hacer algunas perrerías. Las dos nuevas letras (¡Qué descortesía, ni siquiera han sido presentadas!: se trata de d5SICSTP y dNaMPT, cuyos nombres químicos son casi imposibles de pronunciar) se han insertado en un lazo de ADN llamado plásmido. Tan solo una pareja de las dos nuevas letras. A la hora de hacer copias del plásmido y antes de dividirse la bacteria debe coger del medio los nuevos nucleótidos, pero meter esos nucleótidos a través de la membrana celular no es fácil, de modo que la bacteria ha sido equipada además con una proteína de membrana procedente de un alga unicelular (una diatomea), que es la que permite que la bacteria pueda recoger del medio los nuevos nucleótidos e insertarlos en el plásmido7.

     

    Este pequeño problema podría ser la base que asegura la contención de la vida sintética dentro del recinto acotado del laboratorio. Si en el medio exterior no hay letras de esas que hablamos, la bacteria elimina las suyas y las sustituye por las de siempre en pocas generaciones, de modo que ese organismo no tendrá manera de mantener el código sintético. Pero por otro lado ya hay investigadores que están buscando la forma de que las nuevas letras se puedan sintetizar dentro de la propia bacteria sin necesidad de cogerlas del medio, algo que ya les adelanto que no será fácil.

     

     

    Cromosomas sintéticos, vida sintética

     

    Un código genético con nuevas letras no es lo único que hay que solucionar si se quiere realmente fabricar vida sintética. No debemos pasar por alto las rutas de síntesis de los nuevos nucleótidos, aminoácidos, lípidos, etcétera. La vida es asombrosamente compleja. Sin embargo, en los últimos años no han parado de salir noticias sorprendentes al respecto: El primer cromosoma artificial, El primer organismo vivo artificial, Un código genético artificial 4,5,6.

     

    En los años 80 se comenzó a hablar de biología sintética en referencia a la inserción de genes de un organismo en otro organismo y toda la tecnología que para ello se requería (como enzimas de restricción, polimerasas, etcétera). Hoy en día, cuando se habla de vida sintética, se trata más bien de algo que se ha sintetizado desde un bote de laboratorio para desarrollar organismos y funciones que no existían. Básicamente se refiere a crear vida, no a copiarla. Y esa vida tiene que tener la capacidad de hacer las tres cosas que para la mayoría de biólogos es común a toda vida. Automantenerse con un metabolismo más o menos complejo, tener la capacidad de reproducirse y, por último, poseer la capacidad de evolucionar.

     

    En mayo de 2010, Daniel Gibson, Craig Venter (el mismo que alumbró el código genético humano en 2001) y otros 22 científicos del Instituto J. Craig Venter de Estados Unidos publicaron un llamativo artículo en la revista Science titulado ‘Creación de una célula bacteriana controlada por un genoma sintetizado químicamente’6. En ese trabajo demostraban que no solamente habían diseñado un genoma completo a partir de métodos bioinformáticos, sino que además lo habían sintetizado químicamente y trasplantado a una célula huésped, para dar origen a un organismo cuyas funciones dependen única y exclusivamente de ese genoma sintético. Literalmente crearon algo vivo de la nada.

     

    Y es que Craig Venter ya lleva bastantes años dándole vueltas a esa idea. En 1995 publicó el genoma de Haemophilus influenzae, una bacteria de reducido material genético. Pocos años después estudió el de una bacteria del género Mycoplasma, que se caracterizan por carecer de pared celular. Con todos los datos obtenidos tenía un objetivo muy claro: conocer cuál era el número mínimo de genes que debía tener una bacteria para poder mantener y perpetuar la vida. Los estudios teóricos anteriores de los doctores Koonin y Mushegain con herramientas bioinformáticas habían vaticinado que el número tenía que ser de al menos 256 genes, pero Venter se lanzó a estudiarlo in vivo y fue quitando genes de Mycoplasma genitalium hasta llegar a la conclusión de que el mínimo eran 425, un número bastante más alto, pero que, en definitiva, seguía siendo un número ridículamente pequeño para la complejidad que supone la vida.

     

    Con estos datos en mente, el equipo de Venter aún tenía que salvar dos cuestiones técnicas para crear un organismo sintético. La primera se centraba en cómo sintetizar químicamente un genoma, y la segunda en cómo hacer un trasplante de genoma para que el material sintético adquiriese el control de una célula completa. La segunda de estas cuestiones fue resuelta en 2007 y publicada en Science: ‘Trasplantes de genomas en bacterias: cambiando una especie por otra’2. Y meses más tarde publicó en la misma revista ‘Síntesis química completa, ensamblaje y clonación del genoma de Mycoplasma genitalium’. No cabe duda de que el equipo de Venter es productivo y resolutivo. Hay científicos que pasan toda una vida para conseguir la décima parte de los logros que este hombre ha conseguido ya. Y aún no ha acabado. Venter está más activo que nunca.

     

    Y no solo él y su grupo. La carrera científica por convertirse en un dios creador de vida artificial no había hecho más que empezar. Poco después, Jef Boeke y su grupo de la Universidad de Nueva York sintetizaron el primer cromosoma artificial de levadura, con cerca de 274.000 pares de bases de ADN (menos que las 316.667 del cromosoma original), eliminando zonas de repetición y otras secuencias no esenciales para la vida. Es el llamado cromosoma SynIII. Por otro lado, Tom Ellis y su equipo, del Imperial College de Londres ya están trabajando en la síntesis del cromosoma XI, uno de los más grandes de la naturaleza, con cerca de 670.000 pares de bases. La ciencia ha llegado muy lejos.

     

    “Si lees un libro con tan solo 4 letras, no vas a ser capaz de decir muchas cosas interesantes”. Son palabras del propio Romesberg, a quien se ve que la biología al completo se le queda ya pequeña y se lanza al campo de la lingüística. “Si añades más letras, puedes inventarte nuevas palabras, podrás incluso encontrar nuevas formas de usar esas palabras y probablemente puedas contar historias más interesantes”, concluye. Por lo visto, el diccionario también se le queda corto. De momento aún se está muy lejos de poder sintetizar completamente un organismo vivo en el laboratorio y quizá nunca queramos llegar a ese extremo, pero de ser así, ¿cuáles son las potencialidades de esta vida sintética? ¿Qué aplicaciones puede tener en la industria y en la vida cotidiana? ¿Qué opinión le merecen todos estos avances al ciudadano de a pie?

     

    Sin duda, las potencialidades de la biología sintética están ahí. Existe la posibilidad real de crear organismos productores de casi cualquier compuesto químico a un coste muy bajo, del desarrollo de vacunas, la degradación de compuestos tóxicos, la síntesis de fuentes de combustión, y un largo etcétera. La cuestión no es tanto si se puede, sino si se debe hacer y cómo debe hacerse.

     

    Desde que los tribunales de Estados Unidos impidieran a Craig Venter patentar genes naturales relacionados con funciones cerebrales la disputa por las patentes y privatización de este tipo de elementos está lejos de resolverse. Parece evidente que no se debería poder patentar algo que la naturaleza ha creado por sí sola, sin embargo sí existen patentes sobre organismos modificados genéticamente, los comúnmente denominados transgénicos. También existen patentes sobre las técnicas de síntesis de compuestos. Por tanto, no quedaría muy lejos el poder patentar organismos completamente sintéticos, con lo que no tardarían en acontecer situaciones chocantes en las que, por ejemplo, los organismos sintéticos fuesen más eficientes para la síntesis de algún determinado compuesto que las herramientas hasta ese momento disponibles, pero que al estar protegidos con caras patentes no se podrían utilizar libremente para el provecho común de la sociedad.

     

    Una forma de evitarlo pasaría por el establecimiento de una jurisprudencia al respecto, con leyes internacionales de obligado cumplimiento que impidiesen las patentes de estos organismos. No están claras las limitaciones que deberían establecerse, aunque parece lógico que fuesen encaminadas a evitar que estos organismos escapasen a la naturaleza y pudiesen llegar a desplazar a los organismos naturales. Las medidas de contención y bioseguridad debieran de ser las mayores ideadas hasta el momento. Además, cabría la posibilidad de establecer límites de uso a este tipo de tecnología. Una tecnología no es a priori buena ni mala por sí misma, pero la aplicación de esta si puede llegar a serlo en potencia. Por poner un ejemplo desasosegante, existe un alto riesgo de desarrollo de armas biológicas más potentes que cualquiera de las conocidas hasta ahora, aunque también es cierto que ese riesgo ya existe en la actualidad con organismos que ya conocemos.

     

    El verdadero problema es que las leyes avanzan a un ritmo mucho más lento que la ciencia. Las legislaciones suelen llegar tarde, mal y casi nunca establecen un orden lógico en la aplicación de los nuevos descubrimientos, por lo que al final solo les queda adaptarse a la situación real que va surgiendo. Cuando se descubrieron los genes y la posibilidad de aislarlos y trabajar con ellos a nadie (que yo sepa) se le ocurrió establecer una ley en contra de que se pudieran patentar, al menos nadie consiguió hacerlo y, de hecho, a día de hoy esa ley sigue sin aparecer en el código civil de ningún país.

     

    Querer o no querer hacer algo depende muchas veces del lugar, el momento o el entorno cultural, entre otros factores. Las llamadas normas bioéticas dependen de la época, las creencias religiosas o las tradiciones culturales. En no pocas ocasiones esas normas se han establecido atendiendo más a los intereses económicos y religiosos que a una conciencia real del peligro potencial en cuestión. Nadie puede jactarse de poseer un juicio objetivo y, en el fondo, todos estamos dispuestos a aceptar ciegamente ciertas cosas, pero no tanto otras. De hecho, los notables comités éticos los conforman personas con sus propios juicios basados en su propia experiencia.

     

    Otras veces es la presión social la que empuja a que se acepten o no nuevas tecnologías. Por esta razón, ciertos países, sobre todo europeos, han decidido no cultivar ni comercializar transgénicos, ya sea para uso industrial o para la alimentación tanto animal como humana. Los movimientos sociales (influenciadas a su vez por diversos grupos de poder) han presionado a veces para que se establezcan normas que impiden que ciertos descubrimientos avancen o terminen su desarrollo. El problema es que la sociedad no suele ser consciente del avance o el cambio que muchos de estos hallazgos científicos suponen, hasta que no lo ve en forma de producto, de objeto acabado, y los pueden encontrar en sus tiendas habituales. Cuando en 1999 Romesberg consiguió llevar a cabo ensayos en el laboratorio con nucleótidos sintéticos a poca gente le llegó esa noticia, y a mucha menos le importó. En 2008 ya había desarrollado decenas de nuevos nucleótidos y no se le dio eco a este hecho nada más que en ciertas revistas especializadas. Y es ahora, en 2014, cuando aparece el primer organismo con un código genético expandido y funcional que se le da cabida a la noticia en los medios de comunicación, pero no parece (pasados unos meses desde entonces) que vaya a tener una trascendencia decisiva.

     

    Pero eso no se puede saber con certeza. La primera secuenciación de un genoma en la historia fue el de una bacteria y apenas hubo revuelo. Cuando pocos años después esa tecnología fue aplicada a secuenciar el genoma humano todo el mundo se hizo eco de la noticia. Nadie se lo quería perder. El propio presidente de Estados Unidos en ese momento, Bill Clinton, llegó a decir que estábamos “aprendiendo el lenguaje con el que Dios creó la vida humana” y Tony Blair, primer ministro del Reino Unido, aseveró que aquel era “el primer gran triunfo tecnológico del siglo XXI”. Incrementar en su debido tiempo el conocimiento de la ciencia desde nuestra formación básica, divulgar el avance científico y acercar estos avances a la población no especializada en un lenguaje claro y cercano puede ser la clave para que la sociedad tenga una opinión contrastada acerca de muchos de los avances de la ciencia que están aún por venir. ¿Será esto posible antes de que encontremos pollos sintéticos en las neveras de los supermercados?

     

     

     

     

    Referencias:

     

    1.Switzer, C., Moroney, S. E. & Benner, S. A. J. Am. Chem. Soc. Article (1989).

     

    2. Carole Lartigue, J. Craig Venter et al. Science Article (2007).

     

    3. Leconte, A. M. et al. J. Am. Chem. Soc. Article (2008).

     

    4. http://www.nature.com/news/chemical-biology-dna-s-new-alphabet-1.11863

     

    5. Daniel G. Gibson, et al., Science Article (2008).

     

    6. Daniel G. Gibson, J. Craig Venter et al. Science Article (2010).

     

    7. Malyshev, D. A. et al. Nature. http://dx.doi.org/10.1038/nature13314 Article (2014)

     

     

     

     

    Óscar Huertas Rosales es licenciado en bioquímica por la Universidad de Granada y máster en biotecnología agroforestal por la Universidad Politécnica de Madrid. En la actualidad desarrolla su doctorado en microbiología y biología molecular en la Estación Experimental del Zaidín, CSIC. Además desarrolla labores de divulgación científica en un blog propio LEET MI Explain y en la asociación Hablando de Ciencia, donde realiza guiones para documentales, escribe artículos y forma parte de la junta directiva. Además de todo eso es el coordinador de DesGRANAndo Ciencia, un evento de divulgación científica para todos los públicos que pretende sacar la ciencia a la calle y hacer de la ciencia una actividad más dentro de la agenda cultura de la ciudad de Granada. La segunda edición, que empezó el 9 de diciembre, termina el próximo jueves. 

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    ¡Ya era hora de un buen artículo sobre Craig Venter! Enhorabuena para autor y editor

    Muchas gracias Dr. J. Me alegro que te guste el artículo. Un abrazo. 

    ISSN: 2173-4186 © 2017 fronterad. Todos los derechos reservados.

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