Las moléculas que dan la talla

Jesús Pintor

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El adjetivo pequeño resulta aplicable hasta para los científicos que se dedican a la investigación de las enfermedades del crecimiento. Cualquier terapia pasa por conocer cómo se forman los huesos y frenar el anómalo desarrollo de un tipo de moléculas

 

 

Fotografías y vídeo Jesús Pintor      

esulta sorprendente que a estas alturas, con los avances científicos, técnicos y médicos que existen, se tenga que acudir a operaciones de elongación (alargamiento) de miembros para hacer crecer a las personas de talla baja. Del mismo modo que en otras disciplinas de la medicina se ha avanzado de manera sorprendente, existe un avance lento en el tratamiento farmacológico de este tipo de patologías, en parte porque solamente unos pocos grupos en el mundo se dedican a este tema.

       Tratar de conocer porqué se investiga poco en este campo no tiene una explicación única. Por una parte, existe la necesidad de conocer en profundidad los mecanismos que gobiernan el crecimiento de los huesos. Por otro lado, la baja prevalencia de las patologías del crecimiento hace que en comparación con otras enfermedades, cáncer, glaucoma, enfermedades cardiovasculares etc., la investigación en este campo quede claramente en un segundo plano. Si a esto unimos el escaso interés por parte de las empresas farmacéuticas  en su estudio, ya que al ser pocos afectados no es económicamente rentable, nos encontramos en con un panorama que hace que la investigación en este campo sea muy escasa.

       Se denominan enfermedades del crecimiento a aquellas que con independencia de su origen tienen como consecuencia que los individuos que las padecen alcancen al finalizar su desarrollo una estatura significativamente por debajo de la media, además de otros problemas diversos. Los enanos forman parte de la Historia de la Humanidad. En positivo, están presentes en la mitología de todas las civilizaciones, los 'bajitos' son guardianes de la naturaleza (gnomos, duendes, elfos, trasgos...), los hay buenos y malos, se les asigna atributos mágicos (ayudantes de druidas y hechiceros) y sus habilidades les hacen superar a los 'mayores' en algunas tecnologías como la forja...

       Una rápida visión a multitud de restos arqueológicos demuestra que tenían y cumplían funciones concretas en la sociedad. Por ejemplo, en el Estandarte de la Guerra y de la Paz de Ur (2700 a dC), elemento decorativo mesopotámico, se representa en una de sus caras toda la maquinaria bélica de la época. En la parte superior izquierda hay una persona de baja estatura que se encarga de tirar de un caballo. Cuando se observa, asalta a la memoria el recuerdo de los jockeys que actualmente corren en los hipódromos, o de los más modernos que pilotan autos y motos en los circuitos. Es decir, son personas especialmente seleccionadas para un trabajo muy específico. Esta idea de la especialización del trabajo en función de la talla también se puso de manifiesto en el antiguo Egipto.  En algunos grabados antiguos es posible ver a personas de talla baja cribando el cereal y operando algunas máquinas sencillas junto a personas de talla normal.

       La Edad Media y Moderna, aquella época donde el hombre se sitúa como centro y patrón del universo, relega al enfermo de talla baja a un papel de bufón y es cuando el físico se convierte en un elemento discriminante, aunque sean modelos grandes maestros como Velázquez. Discriminación recurrente desde entonces y a la que la Medicina no ha podido poner coto, por el momento.

 

La formación del esqueleto

El ser humano nace con un esqueleto completo que se va desarrollando hasta alcanzar su madurez física (la adolescencia). Del tamaño conjunto que alcancen los huesos que forman la osamenta dependerá la estatura. A partir de ese momento de madurez, las posibilidades de crecer pasan, desgraciadamente por lo ancho -y a resultas de la acumulación de grasa- y ya no por lo alto, a no ser que medie la cirugía.

       Este proceso de crecimiento se va produciendo por los extremos. Los huesos crecen principalmente por ellos y lo hacen de acuerdo a un proceso genéticamente determinado por unas células llamadas condrocitos. Estas células, que se alojan en el cartílago de la comúnmente llamada cabeza de los huesos, de manera más precisa placa de crecimiento, se van multiplicando, se organizan en columnas, se hipertrofian y mueren dejando el espacio para que el hueso se consolide y tenga la apariencia que todos conocemos. Un preciso ciclo que se acompasa con el correcto desarrollo de los músculos y los tendones.

       Para la correcta maduración de los condrocitos, es decir, que para el camino que recorren estas células sea el adecuado y tenga la duración precisa (se multipliquen, organicen en columnas, hipertrofien y den paso a la formación del hueso) poseen unas moléculas que evitan que pasen de un estado a otro antes de tiempo. Así, la molécula PTHrP, evita la hipertrofia y permite que sigan multiplicándose, la Ihh es la encargada de permitir que la PTHrP se siga produciendo y, además, estimula su multiplicación. Por último, el correcto desarrollo del hueso depende de que el FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), algo así como el director de toda esta orquesta, se una de manera precisa a un receptor de la membrana denominado FGFR3.

       El FGFR3 es una de las principales vías que controlan el crecimiento y desarrollo de los huesos. En particular, esta vía se encarga de frenar la proliferación y diferenciación de los condrocitos. Su importancia en el proceso de la formación del hueso se reveló cuando se pudo descubrir que una mutación en el gen que codifica para este receptor era el causante de la forma de enanismo más prevalente, la acondroplasia.

       Cualquier alteración de este proceso (por ejemplo, si las células se hipertrofian antes de tiempo, las columnas no llegan a su tamaño adecuado y la resultante es un hueso más corto de lo normal) dan lugar a ese tipo de malformaciones, básicamente cuatro: acondroplasia (ACH), los tipos de displasia tanatofórica I, y II (TDI y TDII), y hipocondroplasia (HCH). Si el desarrollo de la medicina pudiera actuar sobre las mutaciones del FGFR3, básicamente sobre la sobreactivación del mismo, se podrían curar cualquiera de estas cuatro enfermedades del crecimiento.

 

La investigación

Comprender en detalle todos los aspectos moleculares que rigen el desarrollo y el crecimiento del hueso, así como cualquier terapia que evite el paso por el quirófano, se ha convertido en la principal línea de investigación para erradicar definitivamente las enfermedades del crecimiento.

       De momento, los posibles tratamientos surgen como consecuencia de los avances realizados en animales de experimentación. No son  tratamientos reales en la mayoría de los casos, sino producto de modificaciones genéticas realizadas en ratones con el siguiente esquema: se altera un gen del roedor y el ratoncito que nace es enano. A partir de ese momento, lo que se hace es razonar de manera inversa y pensar que sucedería si ese gen o esa proteína se activase (o se eliminara) en un modelo en el que el animal fuese enano. Por todo ello y salvo alguna excepción, todas estas aproximaciones son especulativas y no han sido ensayadas en animales de experimentación, aunque a priori deberían funcionar.

       El denominador común de todas las líneas de investigación ha sido frenar la sobreactivación que existe debido a las mutaciones en el receptor de FGFR3. Si la hiperactividad de este receptor se ralentiza o evita, el crecimiento del hueso será el adecuado y por consiguiente el individuo crecerá con normalidad. Este ha sido el eje de las estrategias que se han desarrollado en los últimos años:

 

a.- Inactivación del receptor FGFR3.
Se trata de un desarrollo llevado a cabo por Prochon Biotech y que ha dado lugar a un anticuerpo que impide el funcionamiento anómalo de este receptor, el nombre comercial de este anticuerpo es ProMabinTM.  Al tratarse de una investigación privada, sólo se sabe que es eficaz en los estudios in vitro, pero no ha arrojado todavía ningún resultado en los modelos experimentales de los que se dispone.

 

b.- Nucleótidos y derivados de la vitamina B

Otra línea de investigación para lograr el adecuado funcionamiento de estas células pasa por el estudio de los nucleótidos (son moléculas esenciales en funciones biológicas dentro de la célula como la formación de ADN y ARN o los procesos que necesitan energía. Son la unidad de los ácidos nucleicos). Aunque todavía no se han realizado experimentos con animales, existen resultados muy prometedores tal y como muestran los experimentos "in vitro".

       Uno de los compuestos ensayados, conocido como Ap4A es capaz de conseguir alargar la vida de un condrocito acondroplásico, y por lo tanto, parecerse más a un condrocito sano. No es perfecto, pero sus efectos -alargar la vida de la célula- son positivos. Aunque no se conozca del todo como actúa, si se conoce que el  Ap4A  es capaz de hacer que el receptor FGFR3 causante de la acondroplasia desaparezca con más rapidez. Este tratamiento necesita ser implementado buscando la dosis más adecuada para obtener el efecto terapéutico deseado, así como una estrategia eficaz de administración en el modelo del ratón acondroplásico.

       Otro abordaje, aunque su descubrimiento fue fortuito, ha sido el empleo de moléculas con la estructura de la vitamina B, el piridoxal fosfato. Los experimentos realizados con la vitamina B no aportaron resultados positivos, pero sí con algunos derivados de esta vitamina. Dos moléculas denominadas PPADS y PPNDS han sido muy positivas a la hora de mejorar el estado de las células enfermas. Y ha sido así porque evitan que el FGF se una al receptor de FGFR3; y si no hay unión no hay efecto negativo sobre el crecimiento, por lo que los condrocitos se comportan como si se trataran de células normales.

       Como en el tratamiento anterior, no se dispone todavía de resultados en animales de experimentación como es el ratón acondroplásico.

 

c.- SNAIL

       SNAIL es una proteína que aparece como consecuencia del mal funcionamiento del receptor FGFR3, por lo que recientemente se comenzó a estudiar qué papel tenía en el desarrollo del hueso. Toda terapia basada en la disminución controlada de esta proteína puede facilitar que el hueso crezca con normalidad. Esto podría lograrse con la tecnología denominada silenciamiento. Esta técnica no se ha empleado todavía con éxito, aunque in vitro ha dado muy buenos resultados.

 

d.- Los péptidos CNP y PTHrP

Otros estudios tienen como referente a los pèptidos (un tipo de moléculas similares a las proteínas, pero más pequeñas) y sus efectos sobre el restablecimiento de las funciones normales en el crecimiento de los huesos. En concreto la aplicación del denominado CNP se ha mostrado eficaz en los modelos experimentales in vitro.

       Otro péptido, el PTHrP, que actúa en el desarrollo del cartílago ha resultado eficaz para retrasar la formación del hueso y, por lo tanto, dar más tiempo a los condrocitos para su normal funcionamiento.

 

El futuro inmediato

Con la excepción de ProMabinTM, el único compuesto desarrollado por el momento por una empresa farmacéutica, y del que no existe demasiada información, poco se puede avanzar sobre cual de las líneas de investigación actuales se impondrá a medio plazo. Son especialmente prometedores los resultados del compuesto PPADS y del PTHrP, sin embargo y pese que ambos compuestos están patentados, no se tienen noticias sobre su posible empleo en estudios piloto con animales.

       En cualquier caso, el camino del desarrollo de estos compuestos está muy claro: ensayo en un animal de experimentación para comprobar su efecto positivo sobre el crecimiento, valoración de la posible toxicidad y ensayos clínicos en voluntarios humanos. Este devenir de acontecimientos que en patologías con tratamientos llevaría unos 10 años, en el caso de las enfermedades de crecimiento podrían realizarse en poco más de tres años. Esto es debido a que a estas enfermedades que no tienen tratamiento, llamadas enfermedades huérfanas, se les da prioridad con el objeto de poner disponer del primer fármaco en la menor brevedad posible.

       El desarrollo farmacéutico es extraordinariamente caro y en la actualidad solamente unas pocas entidades han participado en la financiación de estas investigaciones en nuestro país. Fundaciones y asociaciones como MAGAR, López Hidalgo, PEGRAL o AFAPA, han sido, y en muchos casos continúan siendo, los motores que hacen posible la investigación en este campo.

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