El salto que ha dado la investigación médica desde la segunda mitad del siglo pasado hasta hoy ha corrido en paralelo a la aparición de nuevas enfermedades, buena parte de ellas ligadas al sistema nervioso central. Mejor dicho, ha corrido paralelo al diagnóstico correcto de estas enfermedades, la mayoría neurodegenerativas.
Hasta hace poco, sencillamente se solapaban unas sobre otras, como por ejemplo la demencia senil con el mal de alzhéimer, lo que llevaba a los médicos a adoptar tratamientos que poco o nadan tenían que ver con la solución del problema.
Desgraciadamente, diagnóstico no es sinónimo de tratamiento paliativo, ni mucho menos de curación. Estos males, que tienen como denominador común a las neuronas (las células que transmiten la información del cerebro al resto de los órganos y viceversa), se están convirtiendo en uno de los grandes retos que afronta la mayoría de los equipos de investigación que se reparten los exiguos fondos existentes para encontrar técnicas que no sólo permitan el diagnóstico precoz, sino retardar sus efectos y, en último caso, su erradicación.
Por eso, ante la necesidad de administrar los pocos recursos, encontrar atajos que sirvan como modelo para desarrollar líneas de investigación resulta fundamental. En este sentido, el ojo, y en concreto la retina, se muestra como un camino adecuado y relativamente sencillo para estudiar la base molecular y genética de estas enfermedades que ahora cuentan con nombres y apellidos.
La gran relevancia de dirigir, nunca mejor dicho, nuestra mirada hacia la retina en relación con las enfermedades neurodegenerativas se debe a que en afecciones tan agresivas como el Párkinson, la enfermedad de Huntington (EH) o la esclerosis múltiple (EM), entre otras, se producen alteraciones en este órgano visual. Disfunciones que, además, están estrechamente relacionadas con cambios en el comportamiento, la pérdida de memoria o deficiencias en la realización de tareas tan habituales en la vida cotidiana como leer.
Enfermedad de Párkinson
No existe unanimidad a la hora de determinar el origen de la enfermedad de Párkinson. A veces se desarrolla por factores genéticos (hereditarios, que se producen por mutaciones de un gen) y otras, se debe a factores ambientales (y aquí podemos hablar de la incidencias relacionadas con pesticidas agrarios, como la rotenona, y con una toxina, originada como subproducto en la síntesis de análogos sintéticos de la heroína). Los genes identificados como susceptibles o que son causa directa de la enfermedad se agrupan bajo la denominación de genes PARK.
La enfermedad del Párkinson se caracteriza por la disminución de la dopamina (un neurotransmisor) y por la presencia de los llamados cuerpos de Lewis en las neuronas dopaminérgicas de la zona del cerebro llamada sustancia negra compacta (SNc). Las neuronas de esta zona del cerebro tienen un pigmento llamado melanina que desaparece en estos enfermos. Los cambios en estas neuronas ocasionan trastornos a nivel nervioso que hacen que esta patología tenga un cuadro muy característico: movimientos involuntarios rítmicos (temblores), rigidez, lentitud o pérdida de velocidad y reflejos a la hora de realizar movimientos, entre otras. También afecta al sistema visual provocando alteraciones que dificultan la capacidad para leer, conducir o mantener el equilibrio. Ese descenso de los niveles de dopamina, como constató Frederick y su equipo, también se produce en la retina –con las consecuentes alteraciones descritas-; pero se recupera cuando los pacientes son tratados con L-DOPA.
Enfermedad de Huntington (EH)
Con este nombre se conoce una enfermedad (popularmente denominada como El baile de San Vito) que provoca una repetición anómala de un componente del gen que codifica la huntingtina y que destruye de manera paulatina determinadas regiones del cerebro. La huntingtina (Htt) es una proteína cuya función no se conoce exactamente. Se cree que puede estar implicada en el transporte de los orgánulos subcelulares en el interior de las células. También se han propuesto otras posibles funciones relacionadas con la señalización celular mediada por calcio. En cualquier caso, resulta vital en las etapas del desarrollo embrionario: su ausencia es letal.
La enfermedad de Huntington se caracteriza por la desaparición de neuronas que portan el neurotransmisor GABA en la región cerebral denominada estriado. Al morir estas células nerviosas, se desarrolla la sintomatología característica de esta enfermedad: hipercinesia y corea (convulsiones, movimientos involuntarios violentos o tics). La enfermedad conduce inevitablemente a la muerte -aunque su desarrollo es lento- y cuando uno de los progenitores está afectado, el heredero tiene un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad.
En los ratones transgénicos que expresan la Htt mutada se han detectado alteraciones en la retina, unos cambios morfológicos que acaban provocando la ceguera. Como la expresión de Htt es ubicua en todas las células del organismo, estudiando su desarrollo en el ojo se pueden llegar a conclusiones que se pueden aplicar a otras partes del cuerpo humano.
Ataxia espinocerebelar del tipo 7
Se trata de una enfermedad hereditaria dominante que causa ataxia (descoordinación de los movimientos), disfunciones en el tronco cerebral (atrofia del cerebelo, del tronco encefálico y los hemisferios cerebrales) y degeneración de la retina. Esta enfermedad se produce por la mutación del gen SCA7, que se repite de una manera más rápida de lo normal, que invade las neuronas del cerebelo, del tronco cerebral y de la retina provocando su destrucción.
Enfermedad de Alzhéimer
La enfermedad de Alzhéimer (EA) es una de las demencias más comunes que padecen las personas mayores de 65 años y que se caracteriza por alteraciones cognitivas y del comportamiento, así como la pérdida de la memoria. En su desarrollo influyen la edad, factores ambientales y factores genéticos (en un 30%). Su principal problema a la hora de diagnosticarla es que en las etapas iniciales la sintomatología varía de unos pacientes a otros (salvo en los casos familiares para los cuales existen marcadores genéticos).
Los estudios aparejados a esta enfermedad están determinando que los genes implicados en la EA son cada vez más numerosos. En general, se pueden clasificar en dos grandes grupos: por un lado, los que desencadenan directamente la enfermedad y que se manifiestan a una edad más o menos temprana (50 años) y, por otro, aquellos genes que confieren susceptibilidad genética, y que por lo general están relacionados con los casos de aparición tardía de la enfermedad.
Las principales características de esta patología son la atrofia de la corteza cerebral y la formación de las llamadas placas seniles y los ovillos o marañas neurofibrilares constituidos por la proteína llamada tau hiperfosforilada. El lóbulo temporal mediano de la corteza es la primera zona del sistema nervioso central donde se forman las placas seniles y los ovillos neurofibrilares, apareciendo al menos 20 años antes de que se manifiesten los primeros síntomas. Posteriormente, también se localizan en otras regiones como en la corteza visual.
Los enfermos de Alzhéimer presentan problemas visuales, entre los que se incluyen defectos en la discriminación del color, alteraciones de la resolución espacial, en la agudeza visual, en el contraste, en las funciones visuoespaciales, etc. Gran parte de estas disfunciones, sino todas, se deben a una atrofia en la corteza visual primaria y secundaria; pero también se producen alteraciones en el número de fotorreceptores y se reduce el grosor del nervio óptico.
La disminución de la melatonina, otro síntoma provocado por la formación de los ovillos, provoca la alteración de los ciclos circadianos. La melatonina y la luz regulan la liberación de dopamina en la retina y a través de este neurotransmisor se modula parte de la información que llega a las células ganglionares. También tiene un papel muy importante en el proceso de adaptación a la luz de los fotorreceptores y en la modulación de la información que reciben las células horizontales desde los fotorreceptores.
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica y neurodegenerativa que se caracteriza por la desmielienización de los axones (pérdida de la mielina que envuelve los axones, que son las prolongaciones de un tipo de neuronas especializadas en conducir el impulso nervioso entre células), por la formación de placas escleróticas y la atrofia del SNC. El proceso inflamatorio aparece en las etapas tempranas de la enfermedad y posteriormente se produce la pérdida de neuronas.
La inflamación es parte de la respuesta del sistema inmune desencadenada por autoanticuerpos generados contra moléculas propias y que las células de este sistema reconoce como extrañas. Aunque por el momento se desconoce por qué se genera esta respuesta autoinmune, se han propuesto gran cantidad de factores de riesgo que influirían en el desarrollo de esta patología, por ejemplo: infecciones, la genética del individuo (en un 15% de los pacientes) o el complejo principal de histocompatibilidad (MHC).
La pérdida de visión y de la agudeza visual son las disfunciones visuales más frecuentes que se producen en la EM. Estas alteraciones pueden detectarse en estudios electrofisiológicos. También la utilización de otras técnicas no invasivas como la OCT (optical coherence tomogrphy) ha permitido demostrar que el grosor del nervio óptico disminuye en pacientes con EM. El origen de estos problemas visuales es la inflamación del nervio óptico, las alteraciones en las aferencias visuales como consecuencia de la desmielinización del nervio óptico y las deficiencias en los movimientos oculares.
Síndrome de Tourette
El Síndrome de Tourette (ST) es un trastorno neurosiquiátrico que se caracteriza por movimientos repetitivos, estereotipados e involuntarios, tartamudez y tics vocales. Los primeros síntomas aparecen generalmente entre los 7 y los 10 años. Aunque pueden manifestarse durante toda la vida, la mayoría de las personas que padecen este síndrome presentan los síntomas más severos en los primeros años de la adolescencia, van mejorando al finalizar esta etapa y posteriormente en la madurez.
La causa de esta enfermedad se desconoce, pero las investigaciones indican que podrían existir defectos en las conexiones entre la corteza y los centros relacionados con el control de movimientos comportamentales como son los ganglios basales. Por otro lado, los primeros estudios genéticos sugieren una forma de factor hereditario. Sin embargo, otros estudios señalan que algunos tipos de deficiencias de la atención ligadas a la hiperactividad y el trastorno obsesivo podrían estar asociados con el ST. Está asociado con alteraciones del campo visual posiblemente por un procesamiento anómalo a nivel sensorial y perceptual, principalmente de la visión en colores. Por ello se piensa que el sistema de la retina también estaría alterado.
Enfermedades sistémicas con un denominador común
El glosario de enfermedades podría extenderse a otras menos comunes, y por lo tanto, menos investigadas. Pero lo importante es que estamos en presencia de patologías que involucran a varios órganos o incluso a todos los del cuerpo, incluyendo lógicamente los ojos. Es decir, ante enfermedades sistémicas.
Esta característica ha permitido que su estudio se acometa desde diversos ángulos, aunque muchos de sus avances se han podido realizar gracias a los efectos provocados en la retina, y cómo no, gracias a la inestimable cooperación de los ratoncillos de laboratorio -apenas existen estudios posmortem de las mismas en humanos- sin cuya participación hubiera sido imposible conocer de manera tan rápida y precisa cómo y de qué manera (y en algunos casos cómo abordar su curación o detención de su proceso) se desarrollan estas enfermedades.
Resulta importante que estas enfermedades afecten a los ojos, porque al estar compuestos de diferente clase de tejidos, la información que pueden aportar su estudio, tanto para el diagnóstico como para los tratamientos terapéuticos, resulta básica y, sobre todo, más rápida que analizando otros órganos. Estas pistas las podemos encontrar en la superficie exterior (párpado, conjuntiva y córnea), el centro y la parte trasera (retina). También, el nervio óptico y los movimientos del ojo frecuentemente reflejan cambios en el sistema nervioso central. Esto es debido a que el cerebro procesa la información visual y controla los movimientos del ojo. Por último, ya que sus estructuras son incomparablemente transparentes, se puede observar sin dificultades internamente. El ojo es el único órgano del cuerpo donde se puede ver directamente los vasos sanguíneos, arterias y venas, de todo el cuerpo.
Por todo ello, resulta muy interesante el hecho de poder detectar cambios patológicos en la retina a nivel electrofisiológico, pues las técnicas de diagnóstico oftalmológico: el electrorretinograma, la OCT (Optical Coherence Tomography) o el examen de fondo de ojo, podrían utilizarse como herramientas para determinar la evolución de algunas enfermedades neurodegenerativas. Además, la retina es una parte del SNC y desde el punto de vista experimental es fácilmente accesible por lo que podría ser un excelente modelo para estudiar la base molecular y genética de estas enfermedades, así como, una buena diana para la aplicación de nuevos fármacos y/o terapias en el tratamiento de estas.
* Concepción Santano es neurobióloga
